Năm 1687, chúa Nguyễn Phúc Tần mất. Nguyễn Phúc Thái lên ngôi, thời kỳ này lãnh thổ Đàng Trong không có gì thay đổi. Năm 1691, Nguyễn Phúc Chu lên ngôi nối tiếp các đời chúa Nguyễn trước đó, mở rộng lãnh thổ hơn về phương Nam.
Nguyễn Phúc Chu sinh vào tháng 5 (âm lịch) năm Ất Mão 1675, ông là con cả của Nghĩa vương Nguyễn Phúc Thái và bà Tống Thị Lĩnh (người ở Tống Sơn, Thanh Hóa).
Sách Đại Nam thực lục có ghi chép rằng:
“Trước kia, năm Giáp dần, mùa thu, ở phương Tây Nam trên trời mở ra một lỗ, có mây sắc vận quanh, ở giữa một luồng ánh sáng rực trời tỏa ngay vào chỗ nhà mẫu hậu ở, người thức giả cho là điềm Thánh. Năm sau chúa đúng kỳ giáng sinh, mùi thơm nức nhà”.
Cũng theo sách Đại Nam thực lục thì thuở nhỏ Nguyễn Phúc Chu không chỉ say mê đèn sách mà còn chăm chỉ luyện võ thuật, lớn lên không chỉ văn hay mà võ cũng rất giỏi.
Dùng Phật Pháp giáo hóa muôn dân, xã hội cực thịnh
Khi lên ngôi Nguyễn Phúc Chu mới 16 tuổi. Ngay năm đó ông cho giảm một nửa thuế ruộng cho dân. Người thời bấy giờ gọi ông là Quốc Chúa.
Mới lên ngôi Quốc Chúa đã chiêu hiền đãi sĩ, loại bỏ nịnh thần, dùng người có chí khí, nghe lời người ngay thẳng bãi bỏ thói xa hoa lãng phí.
Là nguời mộ đạo, chúa Nguyễn Phúc Chu chủ trương hồng dương Phật Pháp. Ông cho xây dựng một loạt chùa miếu; mở hội lớn ở chùa Thiên Mụ, Mỹ Am; phát tiền gạo cho người nghèo.
Quốc Chúa dùng Phật Pháp để giáo hóa muôn dân, khiến đạo đức thăng hoa, xã tắc ổn định, người dân có cuộc sống sung túc. Đây cũng là nền tảng giúp cho các cuộc Nam tiến, mở rộng lãnh thổ thành công.
Năm 1710, nhân ngày Phật đản, Chúa cho đúc chuông chùa Thiên Mụ nặng 2.021 kg, cao 2,5 m, đường kính 1,2 m. Tiếng vang của chuông bao phủ khắp kinh thành, tiếng chuông cũng đánh dấu giai đoạn phát triển đến cực thịnh ở Đàng Trong, vì một xã hội có niềm tin tín ngưỡng thì sẽ ổn định, người người đều quy thuận.
Sáp nhập Bình Thuận, Ninh Thuận, Hà Tiên, đảo Phú Quốc vào lãnh thổ
Từ năm 1690 đến 1692, vua Chiêm Thành là Bà Tranh thường cho quân vượt biên giới đến đốt phá giết hại dân Việt ở hai Phủ Thái Khang và Diên Ninh (thuộc tỉnh Khánh Hòa ngày nay). Chúa Nguyễn Phúc Chu sai Nguyễn Hữu Cảnh đem binh đi đánh.
Nguyễn Hữu Cảnh đánh bại quân Chiêm Thành, đuổi theo tận đến kinh thành nước Chiêm, bắt được vua Chiêm giải về Phú Xuân.
Chúa Nguyễn cho sáp nhập đất Chiêm Thành vào lãnh thổ (nay là tỉnh Bình Thuận, Ninh Thuận), đặt tên là trấn Thuận Thành, lập ra phủ Bình Thuận.
Sau khi Bà Tranh chết tại Huế, em là Kế Bà Tử nghe theo một người Mãn Thanh là A Ban tập hợp quân nổi lên. Năm 1693, lợi dụng lúc Nguyễn Hữu Cảnh đã đi Tây chinh, quân Chiêm đánh bại quân chúa Nguyễn, quân cứu viện từ Bà Rịa đến cũng bị đánh bại.
Quân Chiêm đánh chiếm lại Phan Rí, rồi bao vây Phan Rang. Quân chúa Nguyễn ít hơn nên giữ chặt thành khiến quân Chiêm phải lui binh.
Năm 1694, A Ban lại cho quân đến vây Phan Rang. Quân Chúa Nguyễn từ Bình Khang đến ứng cứu khiến A Ban phải lui binh.
Nhận thấy người Mãn Thanh là A Ban chính là nguyên nhân chủ yếu dẫn đến người Chiêm nổi dậy, chúa Nguyễn cho quân tập trung đánh A Ban, khiến A Ban thua trận phải chạy trốn.
Lúc này để giữ yên người Chiêm, tránh họ nổi loạn, chúa Nguyễn đã đồng ý ký hòa ước cho khôi phục vương quốc Chăm Pa với hình thức là một khu tự trị với tên là Thuận Thành Trấn, trực thuộc lãnh thổ Đàng Trong. Chúa Chăm Pa được gọi là Trấn Vương.
Sau đó, mối quan hệ với Chăm Pa diễn ra tốt đẹp, người Chăm Pa không còn nổi loạn nữa.
Chúa Nguyễn Phúc Chu có nhiều động thái để khẳng định và cai quản các cùng đất phía Nam như: Đặt phủ Bình Thuận cai quản các vùng đất của người Chăm Pa là Phan Rang, Phan Rí; đặt phủ Gia Định; chia đất Đông Phố, lấy xứ Đồng Nai làm huyện Phúc Long, dựng dinh Trấn Biên (Biên Hòa); lấy xứ Sài Gòn làm huyện Tân Bình, dựng dinh Phiên Trấn, lập xã Minh Hương.
Tháng 8/1708, một người Hoa tên là Mạc Cửu đang khai phá ở vùng Hà Tiên dâng thư lên chúa Nguyễn xin được quy thuận, sáp nhập vùng Hà Tiên, đảo Phú Quốc vào lãnh thổ Đàng Trong. Chúa nhận lời và phong Mạc Cửu làm Thống binh trấn giữ vùng Hà Tiên.
Cao Miên dâng vùng đất Mỹ Tho và Vĩnh Long
Mùa xuân năm 1698, vua Nặc Yêm của Cao Miên cho quân đi cướp bóc dân buôn người Việt. Triều đình liền sai Nguyễn Hữu Cảnh đi kinh lược đất Cao Miên. Vua Nặc Yêm không chống cự được phải đầu hàng và xin được cống nạp như cũ.
Nguyễn Hữu Cảnh lấy đất Nông Nại đặt làm phủ Gia Định, lập đất Đồng Nai làm huyện Phước Long, dựng nên dinh Trấn Biên, lập xứ Sài Côn làm huyện Tân Bình, lập dinh Phiên Trấn. Ông sắp đặt các quan chức địa phương để cai quản vùng đất này.
Sách Đại Nam liệt truyện ghi chép lại rằng:
“Nguyễn Hữu Cảnh đã chiêu mộ dân phiêu tán từ châu Bố Chánh (nay là Quảng Bình) trở vào Nam vào đất ấy (tức đất Trấn Biên và Phiên Trấn), rồi đặt xã thôn, phường ấp, định ngạch tô thuế và ghi tên vào sổ đinh […] đất đai mở rộng hơn ngàn dặm, dân số có thêm bốn vạn hộ.”
Năm 1725, chúa Nguyễn Phúc Chu qua đời, Nguyễn Phúc Thụ lên thay, người thời đấy gọi là Ninh vương (tục gọi là chúa Ninh). Ông cũng là người mộ đạo, tiếp tục chí hướng của cha hồng dương Phật Pháp, giúp Đàng Trong duy trì giai đoạn cực thịnh.
Năm 1729, một người gốc Lào là Prea Sot sách động người Cao Miên tàn sát người Việt ở vùng Banam, rồi cho quân quấy nhiễu Sài Gòn.
Tướng Trương Phước Vĩnh sai cai cơ Đạt Thành ra ngăn lại nhưng thất bại. Sau đó Giám quân cai đội Nguyễn Cửu Triêm đi đánh, quân Cao Miên thua chạy về Vũng Gù (thuộc Mỹ Tho ngày nay). Quân chúa Nguyễn tiến tiếp vào Vũng Gù đánh bại loạn quân của Cao Miên.
Lúc này vua Cao Miên sợ bị vạ lây, liền gửi thư giải thích rằng mọi việc đều do Prea Sot gây ra, đồng thời xin đem Peam Mesar (Mỹ Tho) và Longhôr (Vĩnh Long) dâng chúa Nguyễn để cầu hòa. Chúa Nguyễn tiếp nhận các vùng đất này năm 1732.
Nhận thấy vùng đất phía Nam đã rất rộng lớn, chúa Ninh cho lập châu Định Viễn, dựng dinh Long Hồ, bổ nhiệm quan lại địa phương rồi đưa thêm dân Việt đến khai hoang lập nghiệp.
