Các đời chúa Nguyễn khởi đầu từ khi Nguyễn Hoàng đến trấn thủ vùng Thuận Hóa, Quảng Nam. Phần lãnh địa của chúa Nguyễn khi đó chỉ kéo dài đến Quảng Nam. Thế nhưng các đời chúa Nguyễn thông qua khai khẩn đất đai tiến về phía Nam, đã khiến lãnh thổ Đại Việt dần dần mở rộng.
Năm 1527, Mạc Đăng Dung cướp ngôi nhà Lê lập ra nhà Mạc, một số trung thần với nhà Lê chạy sang nước láng giềng lánh nạn, chờ cơ hội trở về khôi phục nhà Lê, trong số đó có Hữu Vệ Điện Tiền Tướng quân An Thanh Hầu Nguyễn Kim.
Nguyễn Kim chạy sang Ai Lao (ngày nay thuộc Lào, giáp với các tỉnh miền Trung của Việt Nam) được vua Xạ Đẩu giúp đỡ, cho mượn đất Sầm Châu để dựng bản doanh, chiêu mộ quân sỹ. Nguyễn Kim tìm con cháu nhà Lê, cuối cùng tìm được Hoàng thất Lê Duy Ninh, tôn lên làm vua, hiệu là Lê Trang Tông.
“Hoành sơn nhất đái, vạn đại dung thân”
Sau khi đánh dẹp nhà Mạc về phương Bắc, vua Lê Trang Tông lên ngôi, phong cho Nguyễn Kim là Thái Sư, nắm hết quyền lực. Dưới trướng của Nguyễn Kim có viên tướng là Trịnh Kiểm lập được nhiều công lao, vì thế Nguyễn Kim quyết định gả con gái của mình cho Trịnh Kiểm.
Năm 1545 Nguyễn Kim bị Quan Tổng Trấn nhà Mạc là Dương Chấp Nhất trá hàng rồi đầu độc giết chết. Lúc này mọi quyền lực nhà Lê đều lọt vào tay Trịnh Kiểm.
Tuy nhiên các tướng nhà Lê cho rằng người nắm quyền bính phải là con trưởng của Nguyễn Kim là Nguyễn Uông, vì thế việc Trịnh Quyền nắm quyền bính được xem chỉ là tạm thời, rồi sẽ phải trao quyền lại cho Nguyễn Uông.
Nguyễn Uông trở thành cái gai trong mắt Trịnh Kiểm, và đột nhiên một hôm bị chết không rõ nguyên nhân. Em của Nguyễn Uông là Nguyễn Hoàng (tức con thứ của Nguyễn Kim) linh cảm đây là âm mưu diệt cỏ tận gốc của Trịnh Kiểm, người tiếp theo chắc chắn là mình, nên nội vã đến tìm gặp cụ Nguyễn Bỉnh Khiêm xin chỉ dạy.
Trạng Trình đáp rằng “Hoành sơn nhất đái, vạn đại dung thân”, nghĩa là “Hoành sơn một dãy, dung thân ngàn đời”.
Dãy Hoành Sơn thuộc địa phận Thuận Hóa, nên Nguyễn Hoàng liền nhờ chị ruột là Ngọc Bảo (tức vợ Trịnh Kiểm) xin anh rể cho mình được trấn thủ ở Thuận Hóa. Trịnh Kiểm cho rằng Thuận Hóa xa xôi, đất đai cằn cỗi, để Nguyễn Hoàng đi sẽ yên tâm hơn không có ai tranh giành với mình nên đồng ý cho Nguyễn Hoàng đi trấn thủ luôn cả vùng đất cực Nam bấy giờ là Thuận Hóa và Quảng Nam, lệ mỗi năm phải nộp thuế là 400 cân bạc, 500 tấm lụa.
Tháng 10/1558, Nguyễn Hoàng cùng gia quyến và các binh tướng thân tín đi về phương Nam, dừng chân ở cửa Việt Yên (nay là Cửa Việt). Nguyễn Hoàng cho quân đóng trại ở gò Phù Sa, xã Ái Tử, huyện Đăng Xương (nay thuộc huyện Triệu Phong, tỉnh Quảng Trị).
Nơi đây chưa được khai phá nên rất hoang sơ nghèo nàn, là nơi tụ tập của giặc cỏ và cướp biển. Đóng quân ở đây Nguyễn Hoàng cùng binh sỹ phải đối mặt với cướp cũng như lực lượng quân Chiêm Thành, Chân Lạp thường xuyên đánh phá.
Tuy nhiên điều thuận lợi là các quan địa phương đều chào đón Nguyễn Hoàng. Tổng trấn Thuận Hóa là Tống Phướng Trị vái chào Nguyễn Hoàng đồng thời dâng lên bản đồ và sổ sách trong xứ. Người dân nơi đây cũng vui mừng chào đón một vị quan lớn từ kinh thành đến. Nguyễn Hoàng được tôn là chúa Nguyễn.
Đánh bại quân Chiêm Thành, khai khẩn về phía Nam
Nguyễn Hoàng đưa ra các chính sách khai khẩn, cho người nào khai khẩn được bao nhiêu thì được sở hữu đất ấy, nhờ thế mà đất đai cứ dần dần được mở rộng. Công cuộc khai khẩn của Nguyễn Hoàng thành công nhờ sự giúp đỡ của nhiều người dưới trướng, đặc biệt là thái phó Nguyễn Ư Dĩ.
Năm 1578, Chiêm Thành đưa quân đến tiến đánh, Lương Văn Chánh vâng lệnh chúa Nguyễn cầm quân đánh chặn. Sau khi đánh bại quân Chiêm, Lương Chánh Văn đưa quân tiến vào Hoa Anh đánh thành An Nghiệp, đây là một trong những kinh thành đồ sộ và kiên cố nhất trong lịch sử Chăm Pa. Dù thế quân chúa Nguyễn vẫn hạ được thành, đẩy quân Chăm Pa về phía Nam.
Năm 1597, Nguyễn Hoàng cùng 4.000 lưu dân khai khẩn vùng đất mới lấy được từ đèo Cù Mông (bắc Phú Yên) đến đèo Cả (bắc Khánh Hòa), nhờ đó mà hình thành nên những ngôi làng đầu tiên ở sông Đà Diễn, sông Cái.
Năm 1611, quân Chiêm Thành lại quấy rối vùng biên giới Hoa Anh, chúa Nguyễn cử Văn Phong đánh bại quân Chiêm đồng thời đuổi quân Chiêm Thành về phía Nam đèo Cả, chiếm được vùng đất Hoa Anh, đồng thời đổi tên Hoa Anh thành phủ Phú Yên gồm hai huyện Tuy Hòa và Đồng Xuân.
Chúa Nguyễn cũng cử hai tướng Vũ Thì An và Vũ Thì Trung chiếm hữu Bãi Cát Vàng trên biển Đông (tên gọi của quần đảo Hoàng Sa).
Năm 1613 chúa Nguyễn Hoàng bệnh nặng, biết mình sắp mất liền cho gọi Thụy quận công Nguyễn Phúc Nguyên từ Quảng Nam về để kế vị và căn dặn:
“Nếu Bắc tiến được thì tốt nhất, bằng không giữ vững đất Thuận Quảng và mở mang bờ cõi về phía Nam.
Đất Thuận Quảng này phía Bắc có núi Hoành Sơn, sông Linh Giang, phía Nam có núi Hải Vân và Bi Sơn, thật là đất của người anh hùng dụng võ. Vậy con phải biết thương yêu dân, luyện tập binh sĩ để xây dựng cơ nghiệp muôn đời.”
Ông cũng dặn dò các cận thần rằng: “Ta với các ông cùng nhau cam khổ đã lâu, muốn dựng lên nghiệp lớn. Nay ta để gánh nặng lại cho con ta, các ông nên cùng lòng giúp đỡ, cho thành công nghiệp”.
Chúa Nguyễn Hoàng mất, thọ 89 tuổi, ông để lại một vùng đất cho con cháu từ đèo Ngang tới núi Đá Bia (Thạch Bi Sơn), gần đèo Cả, phía nam Phú Yên.
Ban đầu lãnh thổ của Chúa Nguyễn chỉ đến vùng Quảng Nam, trong đó Thuận Hóa và Quảng Nam chưa được khai khẩn. Thế nhưng chúa Nguyễn Hoàng khi đến nơi đây không chỉ giúp khai khẩn hai vùng này, mà lãnh thổ được mở thêm vùng Quảng Ngãi, Bình Định và Phú Yên. Tiền đề để sau này lãnh thổ được tiếp tục mở rộng về phương nam.
