Giải mã dấu ấn hệ miễn dịch

Cảnh sát ở Seattle, Washington đeo mặt nạ để phòng chống cúm trong đợt dịch cúm đã gây ra 50 triệu ca tử vong năm 1918. Ảnh: National Archives/Time Life/Getty.
Một đứa trẻ thường sẽ mắc cúm lần đầu khi được khoảng ba tuổi. Nếu đó là một cơn cúm nặng, nhiệt độ cơ thể sẽ tăng lên và các cơ bắp sẽ đau. Đứa trẻ còn quá nhỏ để có bất cứ kí ức nào về lần cúm đầu tiên đó, nhưng hệ miễn dịch của nó lại “ghi nhớ” rất rõ ràng.
Khi virus xâm nhập vào cơ thể trẻ, sự hiện diện của nó thúc đẩy một nhóm các tế bào miễn dịch còn non trẻ và chưa được lập trình cạnh tranh với nhau để trở thành kẻ theo đuổi và tiêu diệt cúm. Các tế bào chiến thắng –  các tế bào “trói chặt” virus nhất – đã lưu trữ những kí ức về mầm bệnh, sẵn sàng nhận ra và tấn công nó vào lần tiếp theo.
Nhưng virus cúm luôn biến đổi về hình dạng. Các vùng của protein ngoài cùng có thể đột biến khi nó sao chép, cho phép virus cúm tránh bị hệ miễn dịch phát hiện. Sau này, khi bị nhiễm các chủng cúm mới, hệ miễn dịch sẽ phản ứng dựa trên lần tiếp xúc đầu tiên với virus cúm: cơ thể chúng ta phản ứng mạnh mẽ với các vùng của virus đã bị nhận diện, nhưng lại bỏ qua bất cứ vùng nào đã biến đổi. Các tế bào miễn dịch đơn giản là không thể sản sinh ra bất kì kháng thể mới phù hợp với virus đột biến.
Chính xác cách mà hệ miễn dịch ghi lại dấu vết của chủng cúm đầu tiên [mà một người] chạm trán vẫn còn là một câu đố trêu ngươi các nhà nghiên cứu cúm. Và lời giải cho câu đố đó có thể giúp chống lại virus cũng như cải thiện vaccine.
Các nhà khoa học cho rằng việc hiểu cách thức hoạt động của dấu ấn miễn dịch có thể giúp dự đoán ai sẽ là người chịu đựng nhiều nhất từ cúm mùa cũng như đại dịch. Bằng chứng cho thấy rằng một số người có xu hướng mắc bệnh nặng hơn trong các đại dịch cúm chết người vì lần đầu tiên mắc cúm họ đã tiếp xúc với một phiên bản khác của virus (so với virus gây ra đại dịch). Các nhà nghiên cứu cho rằng đây chính là lý do tại sao những người trẻ tuổi lại có tỷ lệ tử vong cao hơn các nhóm tuổi khác trong đại dịch năm 1918, trong đó ước tính khoảng 50 triệu người đã chết trên toàn thế giới.
Kiến thức về dấu ấn miễn dịch có thể giúp các nhà virus học phát triển các loại vaccine mùa hiệu quả hơn, có thể chống lại các chủng virus lưu hành trong vài năm. Đồng thời giúp mở ra cơ hội tìn vaccine cúm vạn năng đã được mong đợi từ lâu để có thể giúp bảo vệ con người khỏi các loại cúm hoàn toàn mới – và có khả năng gây đại dịch.
Dấu ấn miễn dịch dường như cho phép cơ thể chúng ta có thể đối phó với các chủng cúm liên quan đến lần nhiễm cúm đầu tiên. Khả năng miễn dịch rộng như vậy thường được xem là một dấu hiệu cho thấy hệ thống miễn dịch có thể được “huấn luyện” để mang lại một khả năng bảo vệ rộng hơn. Aubree Gordon, một nhà dịch tễ học tại Đại học Michigan ở Ann Arbor cho biết: “Chúng tôi hy vọng chúng ta có thể tạo ra một phản ứng miễn dịch bảo vệ rộng hơn”.
Vaccine cúm có một số hạn chế: Hiệu ứng bảo vệ của chúng biến mất sau vài tháng, và chúng cũng chẳng mấy hiệu quả ngay cả trong khoảng thời gian ngắn ngủi đó; trong mùa cúm 2017-2018 ở Hoa Kỳ, những người được tiêm vaccine chỉ bị nhiễm cúm ít hơn 36% so với những người chưa được chích ngừa, mặc dù tiêm vaccine có thể làm giảm mức độ nghiêm trọng của các triệu chứng ở những người bị bệnh.
Hiểu biết về dấu ấn miễn dịch có thể giúp giải thích những hạn chế đó. Nhưng ngay bây giờ, các cơ chế đằng sau quá trình này vẫn chưa được hiểu rõ, theo Jennifer Nayak, một nhà miễn dịch nhi khoa tại Trung tâm Y tế Đại học Rochester ở New York. Scott Hensley, nhà miễn dịch virus tại Đại học Pennsylvania ở Philadelphia cho biết, việc nắm bắt được cơ chế hình thành dấu ấn miễn dịch rất quan trọng đối với các nhà nghiên cứu đang hy vọng điều chỉnh một loại vaccine phổ quát để phù hợp với những người bị nhiễm cúm trước đây. “Tiêm một loại vaccine giống nhau cho những người khác nhau sẽ có khả năng gợi ra những phản ứng miễn dịch khác nhau, tùy thuộc vào lịch sử nhiễm cúm của họ,” Scott Hensley nói.
Vào tháng Tư năm 2018, Viện Dị ứng và Bệnh Truyền nhiễm Quốc gia Hoa Kỳ (NIAID) tại Bethesda, Maryland, đã kêu gọi các nhà nghiên cứu đưa ra các dự án nhằm tìm hiểu tác động của việc [virus cúm] in dấu ấn lên khả năng miễn dịch, như một phần trong nỗ lực lớn hơn để tài trợ cho việc nghiên cứu vaccine cúm toàn cầu. Cơ quan này có kế hoạch chi 5 triệu USD cho một nghiên cứu lớn nhằm theo dõi trẻ sơ sinh từ ít nhất ba mùa cúm để khám phá ở cấp độ phân tử về cách hệ thống miễn dịch của chúng phản ứng với phơi nhiễm ban đầu, những lần nhiễm sau và việc tiêm phòng cúm sau đó. Chích ngừa cúm thường được khuyến nghị cho bé trên 6 tháng tuổi.

Các nhà nghiên cứu nhận ra rằng cơ thể có thể tạo ra một phản ứng rộng đáng ngạc nhiên, thậm chí chống lại virus có thể tự biến đổi như cúm. Theo ông Kelyn Ginto, một nhà dịch tễ học tại Đại học California, Los Angeles (UCLA), “Influenza [cúm] là một trong những loại virus được nghiên cứu kĩ lưỡng nhất trên hành tinh. Chúng tôi đang khám phá một lục địa hoàn toàn mới trong một thế giới mà chúng tôi cứ nghĩ đã biết rất rõ về nó”.
Nghiên cứu nền tảng
Khái niệm về in dấu miễn dịch được Thomas Francis, nhà virus học và nhà dịch tễ học tại Đại học Michigan đưa ra. Công trình nghiên cứu trong những năm 1940 và 1950 của ông lần đầu tiên cho thấy các cá nhân tạo ra phản ứng kháng thể mạnh hơn khi tiếp xúc lại với chủng cúm mà họ bị nhiễm đầu tiên từ khi còn là một đứa trẻ, so với các chủng cúm khác mà họ gặp phải sau này.
Kể từ đó các nhà nghiên cứu đã tiếp tục phát triển khái niệm này. Trong một nghiên cứu trên 150 người ở độ tuổi 7 đến 81 ở miền Nam Trung Quốc, các nhà khoa học đã đo nồng độ kháng thể chống lại một số chủng virus cúm khác nhau để xem xét hệ cách thống miễn dịch của họ phản ứng với các chủng cúm mà họ bị nhiễm ở những thời điểm khác nhau trong cuộc đời.

Đóng băng lưu trữ các dòng virus cúm ở Viện Y tế Hoa Kỳ (US National Institutes of Health). Ảnh: Carolyn Kaster/AP/Shutterstock
Họ nhận thấy rằng sau lần nhiễm đầu tiên, các chủng tiếp theo có ảnh hưởng giảm dần đến phản ứng của hệ miễn dịch, theo Justin Lessler, nhà dịch tễ học tại Trường Y tế Công cộng Johns Hopkins Bloomberg ở Baltimore, Maryland, đồng tác giả của nghiên cứu. Mặc dù dấu ấn miễn dịch đóng một vai trò quan trọng, việc chỉ tập trung vào điều đó có thể khiến chúng ta bỏ lỡ các khía cạnh quan trọng về cách miễn dịch với virus cúm phát triển qua nhiều lần phơi nhiễm, Lessler cho biết.
Vào năm 2009, một loại cúm mới đã xuất hiện ở Mexico, dẫn đến một đại dịch đồng thời mang đến cho các nhà nghiên cứu một trong những cơ hội tốt nhất để nghiên cứu về dấu ấn miễn dịch bằng các phương pháp miễn dịch hiện đại. Một loạt các nghiên cứu cho thấy rằng virus đã tạo ra một phản ứng miễn dịch mạnh đến mức nó đánh thức khả năng miễn dịch cực rộng ở những người mắc bệnh, thứ tưởng như đã ngừng hoạt động kể từ lần in dấu đầu tiên. Cơ thể nhiều người đã tạo ra các kháng thể có thể tấn công không chỉ chủng cúm mới mà cả các chủng tương tự thuộc cùng loại rộng.
Trong một bài báo trên tạp chí Science năm 2016, Ginto và các đồng nghiệp đã phân tích tất cả các trường hợp cúm ở người khi nhiễm hai loại cúm gia cầm là H5N1 và H7N9, đang lây lan ở sáu quốc gia. Hai loại virus ảnh hưởng đến các nhóm tuổi khác nhau. H5N1 chủ yếu lây nhiễm cho người trẻ, trong khi hầu hết tất cả các trường hợp mắc H7N9 là ở người lớn tuổi. Bằng cách thống kê năm sinh của các ca bị cúm, họ thấy rằng sự nhạy cảm đột ngột thay đổi vào năm 1968 – những người sinh ra trước đó dễ bị H7N9 hơn và những người sinh ra sau dễ bị nhiễm H5N1 hơn.
Những người này chưa từng nhiễm cả hai loại trước đây. Nhưng tùy thuộc vào thời điểm họ được sinh ra, họ đã gặp phải các chủng cúm tương tự. Các chủng cúm có thể được chia thành hai nhóm theo các đặc điểm nhất định của protein HA. H5N1 thuộc cùng nhóm rộng với H1N1 và H2N2 – các chủng cúm mùa phổ biến trước năm 1968.
Bất cứ ai sinh ra trước năm đó đều đã được dấu ấn miễn dịch của một trong các chủng nhóm 1 này và được bảo vệ khỏi H5N1. Nhưng vào năm 1968, mọi thứ đã thay đổi: một đại dịch H3N2 xảy ra và trở thành tiểu loại cúm mùa duy nhất. Do đó, hầu hết những người được sinh ra sau năm 1968 đều bị nhiễm chủng H3N2, một loại virus thuộc nhóm 2. Biến thể H7N9 cũng thuộc chung nhóm – rất nhiều người sinh sau năm 1968 đã được bảo vệ chống lại nó.
Phát hiện cho thấy rằng việc nhiễm virus từ một trong hai nhóm HA có thể mang lại sự bảo vệ chéo rộng rãi chống lại các phân nhóm mới trong cùng một nhóm lớn, thách thức các giả định của các chuyên gia y tế công cộng rằng hầu hết mọi người sẽ không có hoặc có rất ít sự bảo vệ trong đại dịch, thường được gây ra bởi sự xuất hiện các tiểu loại cúm mới. Sức mạnh của hiệu ứng bảo vệ chống lại việc nhiễm nghiêm trọng H5N1 và H7N9 là rất đáng chú ý, chuyên gia sinh thái bệnh James Lloyd-Smith, đồng tác giả của bài báo và cũng tại UCLA. Bằng việc mô hình hóa, các nhà nghiên cứu đã chỉ ra rằng việc in dấu miễn dịch thời thơ ấu đã bảo vệ tới 75% khi chống lại căn bệnh nghiêm trọng và 80% khỏi tử vong do các loại virus cúm gia cầm này.

Dịch cúm 1918 đã gây ra cuộc khủng hoảng y tế trầm trọng. Ảnh: Time. 
Sự khác biệt về tính nhạy cảm giữa các nhóm tuổi khác nhau đã được quan sát thấy trong các đại dịch khác. Trong đại dịch năm 1918, bởi do một tiểu loại bệnh cúm gây ra, những người bị ảnh hưởng nặng nề nhất là những người trẻ tuổi có khả năng bảo vệ rộng rãi chống lại H3N8, loại virus có mặt rộng rãi từ năm 1889 đến 1918 khi họ còn nhỏ. H3N8 thuộc về một nhóm khác với H1N1. Đại dịch cúm 2009 gây ra bởi một biến thể của bệnh cúm, ngay cả như vậy, rất ít trường hợp người cao tuổi mắc bệnh – những người đã có dấu vết miễn dịch của phiên bản trước đó của H1N1 rất phổ biến sau đại dịch năm 1918, theo Patrick Wilson, nhà miễn dịch học tại Đại học Chicago ở Illinois. Một loại virus H1N1 cũng xuất hiện vào những năm 1970: nó rất giống với một chủng trước đây đến nỗi các nhà khoa học đã nghĩ rằng nó đã vô tình bị thoát ra ngoài từ phòng thí nghiệm hoặc việc thử nghiệm vaccine. “Thật thú vị khi nhìn vào thời điểm bạn sinh ra và suy ra dấu ấn miễn dịch đầu tiên của bạn là gì”, Hesley cho biết.
“Ưu tiên bây giờ là tìm ra cách cơ thể người in dấu chủng cúm đầu tiên bị nhiễm. Chúng tôi cần phải tìm ra cơ sở miễn dịch của điều đó là gì”, Hensley nói.
Trong thập kỷ qua, các nhà nghiên cứu đã xây dựng một bảng kỹ thuật để nghiên cứu dấu ấn miễn dịch ở cấp độ phân tử. Chẳng hạn, thật dễ dàng kiểm tra mức độ của tất cả các kháng thể được tạo ra để đối phó với cơn cúm, nhưng để đi đến gốc rễ của việc in dấu miễn dịch đòi hỏi phải có khả năng tập trung vào các tập hợp các kháng thể có khả năng tạo ra khả năng miễn dịch rộng. Ví dụ, các nhà nghiên cứu hiện có thể sắp xếp và phân tích hàng trăm ngàn tế bào đơn lẻ và họ có thể sử dụng trình tự đơn bào để mô tả những thành phần chính của hệ thống miễn dịch trước và sau khi các tế bào phản ứng với  sự nhiễm trùng đầu tiên của chúng. Các nhà khoa học muốn biết làm thế nào những tế bào đó tạo ra một phản ứng lâu dài như vậy đối với bệnh cúm trong tương lai.
“Các công cụ của chúng tôi giờ đây đã được tinh chỉnh hơn nhiều, cung cấp một cái nhìn cực kỳ chi tiết về những gì xảy ra khi tiếp xúc lần đầu, và tiếp xúc lại với vắc-xin cúm và cúm” ông Buddy Creech, giám đốc Chương trình nghiên cứu vaccine Vanderbilt tại Trung tâm y tế Đại học Vanderbilt ở Columbia, Tennessee chia sẻ. Ông chỉ đạo Sáng kiến Vaccine Cúm Toàn cầu, một dự án của nhiều trường đại học được bắt đầu từ tháng 10 năm 2017 để nghiên cứu phản ứng miễn dịch đối với bệnh cúm và khả năng miễn dịch rộng có thể được kích hoạt như thế nào. Một khi các cơ chế đó được hiểu rõ hơn, chúng có thể được tái tạo để giúp vaccine mở rộng phạm vi hoạt động, Nayak nói thêm.
Sức mạnh của cộng đồng
Đối với các nhà nghiên cứu muốn áp dụng các công cụ này, các nhà tài trợ như Viện Y tế Quốc gia Hoa Kỳ và Quỹ Bill & Melinda Gates đang từng bước giúp đỡ. Quỹ Gates đã công bố một khoản tài trợ trị giá 12 triệu USD vào tháng Tư năm 2018 để hướng tới các dự án thí điểm nhằm phát triển vaccine cúm phổ thông, bao gồm việc in dấu và các đặc điểm khác của phản ứng miễn dịch, đồng thời ưu tiên các dự án có rủi ro cao hơn.

Trong cùng tháng đó, NIAID đã đưa ra lời kêu gọi trị giá 5 triệu USD cho các dự án theo dõi một số lượng lớn trẻ em trong ít nhất ba mùa cúm và có khả năng trong nhiều năm sau đó. Mục tiêu cuối cùng của nghiên cứu, theo NIAID, là cung cấp thông tin giúp các nhà nghiên cứu thiết kế các loại vaccine phổ quát, lâu dài. Cho đến nay, nghiên cứu về phơi nhiễm thời thơ ấu đã bị hạn chế, vì vậy lời kêu gọi của NIAID là cần thiết hơn bao giờ hết. Hầu hết các nghiên cứu về bệnh cúm ở trẻ em đều ở quy mô nhỏ, và chưa chú ý mô tả lịch sử phơi nhiễm của từng cá nhân đủ vững chắc, Nayak nói thêm. Điều này khiến cho việc xác định liệu dấu ấn miễn dịch có xảy ra hay không trở nên khó khăn, chưa nói gì đến việc tìm ra cơ chế hoạt động.
Một phần của vấn đề là việc theo dõi hệ thống miễn dịch trẻ sơ sinh đòi hỏi phải lấy máu nhiều lần. Như cách đây 5 năm, các xét nghiệm yêu cầu rút 10-20 ml máu, khiến việc theo dõi miễn dịch ở trẻ nhỏ trở nên không thực tế (một trẻ sơ sinh nặng 3 kg chỉ có 240 ml máu). Nhưng những tiến bộ trong công nghệ đã vượt qua trở ngại đó. Hensley cho biết, với các xét nghiệm đơn bào, bạn có thể thực hiện nghiên cứu miễn dịch kỹ lưỡng chỉ với 1 đến 2 ml máu.
Những kỹ thuật này cho phép các nhà nghiên cứu xác lập danh mục phơi nhiễm và tiêm chủng cho trẻ sơ sinh chính xác theo thời gian và phác họa một bức tranh chi tiết về mức độ miễn dịch khác nhau khi bị kích thích bởi nhiễm trùng tự nhiên so với tiêm chủng. Lời kêu gọi của NIAID cũng nhằm mục đích bổ sung các nghiên cứu đoàn hệ (cohort studies) khác về bệnh cúm trên toàn thế giới.
Cơ quan này đã hỗ trợ nghiên cứu dịch cúm bằng đoàn hệ tại Nicaragua, Hồng Kông và New Zealand, nhưng không tập trung vào việc in dấu miễn dịch. Gordon điều hành đoàn hệ Nicaragua đang nghiên cứu về tỷ lệ mắc và mức độ nghiêm trọng của bệnh cúm ở trẻ em. Đây cũng là đoàn hệ lớn duy nhất được thiết lập để ghi danh và theo dõi trẻ em từ khi sinh ra, do đó rất phù hợp để nghiên cứu dấu ấn miễn dịch.
Đối với các nhà khoa học muốn truy tìm một vaccine cúm phổ thông, các nghiên cứu đoàn hệ là một trong những chiến lược đa hướng. Họ cũng sẽ cần nghiên cứu sinh học virus cơ bản và tìm ra các thành phần mới cho vaccine, Creech nói. “Chúng tôi thực sự phải giải quyết vấn đề từ cả hai phía”